HIV药物与阿尔茨海默氏病蛋白增加有关

一类称为蛋白酶抑制剂的药物对于患有人类免疫缺陷病毒（HIV）的人来说可以挽救生命。但是，这些药物带有大量的副作用，其中可能包括认知功能受损。蛋白酶抑制剂如何引起认知副作用一直是一个谜。宾夕法尼亚大学的新研究开始阐明答案，它在于一种蛋白质，该蛋白质是阿尔茨海默氏病的主要成分之一。

蛋白酶抑制剂通过预防HIV病毒的复制来治疗HIV。这些药物阻断一种叫做HIV蛋白酶的酶，该酶裂解产生新病毒颗粒所需的蛋白质前体。因此，抑制HIV蛋白酶可以防止病毒在人体中传播。自1995年批准这些药物用于临床以来，艾滋病毒的死亡率急剧下降。一名典型的HIV患者服用蛋白酶抑制剂和其他药物的组合来抵抗耐药HIV菌株的发展。

由蛋白酶抑制剂引起的副作用是常见的。这些包括血脂异常，高胆固醇血症，代谢综合征，以及潜在的认知功能障碍。与HIV相关的认知障碍（缩写为HAND）包括一系列症状，例如健忘，困惑以及行为和运动改变。虽然HIV病毒本身被认为在引起HAND症状中起作用，但是用于治疗病毒的药物，包括蛋白酶抑制剂，也与HAND的发展有关。迄今为止，人们对蛋白酶抑制剂如何引起认知副作用的了解甚少，因此，如何预防此类症状。

宾夕法尼亚大学的最新研究为蛋白酶抑制剂可能削弱认知功能的机理提供了新的思路。宾夕法尼亚大学病理学系的Kelly Jordan-Sciutto及其同事的研究表明，蛋白酶抑制剂可增加大脑中肽β淀粉样蛋白的水平。β淀粉样蛋白过多会损害脑细胞的功能。

众所周知，β淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏病和其他几种神经系统疾病中起主要作用，包括路易体痴呆，包涵体肌炎和脑淀粉样血管病。在阿尔茨海默氏病中，β淀粉样蛋白形成斑块或蛋白块，这些蛋白会在脑细胞外部沉积，导致细胞功能受损。在感染了HIV的患者的大脑中也观察到β淀粉样蛋白及其前体蛋白（淀粉样蛋白前体蛋白（APP））水平升高。

Jordan-Sciutto的小组以前发现，蛋白酶抑制剂等HIV药物可能对神经元有毒。他们表明，其中一些毒性作用是由于损坏了位于内质网（ER）的细胞线粒体的能量产生细胞的DNA而引起的。众所周知，内质网应激会激活细胞的未折叠蛋白质反应（UPR），从而增加称为BACE1的蛋白质的水平。反过来，BACE1通过切割其前体蛋白APP来提高β淀粉样蛋白的水平。

Jordan-Sciutto认为，由于蛋白酶抑制剂会引起内质网应激，因此它们还可能通过激活UPR以及下游的BACE1和APP而增加β淀粉样蛋白。他们最近发表在《美国病理学杂志》上的研究通过检查蛋白酶抑制剂是否改变了β淀粉样蛋白和其他调节其产生的细胞蛋白的水平，进一步探讨了这些问题。

为了探讨这个问题，一群猕猴被感染了在猴子中发现的称为猿猴免疫缺陷病毒（SIV）的HIV形式。然后用蛋白酶抑制剂混合物或安慰剂治疗猴子。感染后160天检查猴子的大脑。

实验结果表明，用蛋白酶抑制剂治疗的被SIV感染的猴子的神经元中的β淀粉样蛋白水平比未接受该药物的被感染的猴子高得多。感染药物治疗的猴子还显示出淀粉样β前体蛋白水平升高。正如Jordan-Sciutto预测的那样，这些猴子的BACE1水平也增加了。

有趣的是，经安慰剂治疗的动物中有90％在治疗12周后出现神经功能障碍的迹象，而用药物鸡尾酒治疗的动物则未显示任何这些症状。这就提出了一个问题，即在药物治疗的动物中观察到的淀粉样β蛋白的增加是否是病理性的？也就是说，这种数量的β淀粉样蛋白是否会引起症状。迄今为止，研究人员尚未研究在没有SIV感染的情况下用蛋白酶抑制剂处理过的猴子，以评估单独使用该药物的效果。

为了部分解决这个问题，研究人员还研究了蛋白酶抑制剂对源自大鼠神经胶质细胞和人类胎儿组织的培养细胞中未折叠蛋白应答（UPR）的影响。蛋白酶抑制剂在培养的细胞中增加了与UPR激活相关的标志物的表达，并增加了BACE1，这导致APP裂解的增加和随后的细胞损伤。相反，用抑制BACE1的药物治疗可防止这种细胞损伤。最后，研究人员表明，另一种称为PERK的酶也是导致BACE1水平升高的未折叠蛋白反应的关键因素。

这些新发现为HIV病人的蛋白酶抑制剂脑毒性提供了明确的机制，表明这些药物实际上可能通过增加β淀粉样蛋白而促进了与HIV相关的认知障碍的发展。尽管具有这些神经毒性作用，蛋白酶抑制剂仍将是治疗HIV的主要手段，因为它们已大大改善了生活质量并延长了患者的寿命。这些研究的结果表明，针对蛋白质BACE1和PERK的潜在新疗法可以预防蛋白酶抑制剂的认知副作用。

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