基因疗法会致癌？诺华最贵药物Zolgensma该何去何从来源

健康时报记者 谭琪欣

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资料图片，诺华官网。

11月19日，健康时报记者检索Nature Biotechnology（国际顶尖学术期刊 Nature子刊）杂志官网发现，11月16日发布的一项针对腺相关病毒（AAV）基因疗法的研究，发现了可能会增加肝癌风险的基因组变化。研究报告表明，有必要开展进一步研究，以确定AAV是否会在极少数情况下促进了癌症。

值得注意的是诺华旗下Zolgensma是FDA批准的第一个也是唯一一个治疗SMA（脊髓性肌肉萎缩）的基因疗法，就是基于AAV载体的基因疗法药物。

AAV疗法引争议

该研究结果再一次引发关于基因疗法的争议。基因疗法是业界最炙手可热的创新治疗平台之一，目前，病毒载体是基因治疗试验最流行的递送方法。其中，AAV基因治疗载体因其安全性和有效性被广泛地应用于多项基础研究和临床试验中。

论文通讯作者、美国宾夕法尼亚大学丹尼斯·萨巴蒂诺(Denise Sabatino)和同事用10年时间研究了接受AAV基因疗法的9条狗。通过AAV载体递送的治疗基因会合成一种叫作凝血因子VIII的蛋白。他们发现，这种治疗能在整个研究期间改善狗的血友病症状。他们还研究了AAV载体是否会将自己的基因组插入狗的基因组，并检测到了与细胞生长和癌症相关的基因整合。这类事件中有一些似乎能引起细胞增殖，这可能会导致恶性肿瘤。论文作者认为，在这些狗中没有发现肝癌迹象。但是，基因组变化或能引起人们的安全顾虑，为此，有必要对接受AAV载体治疗的患者开展进一步研究和长期监测。

值得注意的是，诺华旗下Zolgensma就是基于AAV载体的基因疗法药物。根据诺华官网信息，Zolgensma是一种基于腺相关病毒载体的基因疗法，适用于治疗2岁以下脊髓性肌肉萎缩(SMA)、生存运动神经元1(SMN1)基因双等位基因突变的儿童患者，该药物可通过一次性静脉注射（IV）持续表达SMN蛋白，阻止疾病进展。

Zolgensma的知识产权拥有者原为AveXis，2018年4月，制药巨头诺华宣布，以87亿美元现金大手笔收购美国基因治疗公司AveXis，一举将Zolgensma纳入麾下。

诺华相关药物一路坎坷

自Zolgensma2019年5月获FDA批准上市以来，诺华公司的发展可谓是一路坎坷。

一支标价高达210万美元（折合人民币为1448万元），用于治疗小儿脊髓性肌肉萎缩症（SMA），被称为是史上最贵药。根据美国知名处方药比价网站GoodRx发布的2019年全球最昂贵药物榜单，Zolgensma以210万美元的定价位列第一。目前，日本已将其纳入医保，诺华预计日本每年将有25人使用，销售额约为42亿日元（约合人民币2.76亿元）。目前，该药物尚未在中国上市。

“最近，听到已经有治疗药物在美国获批的消息，以为自己的孩子终于有救了。可当面对一支1448万元的天价数字，我当时停顿了一下，只能想着就当它没有研发出来吧”，一位患者家属邢女士曾在接受健康时报记者采访时表示，这是一笔这辈子都可能凑不出来的数字，想都不敢想。

Zolgensma获批上市仅两个月后，即2019年7月，美国FDA指控诺华操纵支持其最初申请的临床前数据，FDA称AveXis在6月底主动向披露“关于影响BLA中动物产品测试部分数据准确性的操纵问题”，并将此事件提交其刑事调查办公室进行初步调查。如果发现是蓄意将虚假数据作为新药申请的一部分提交，将追究刑事犯罪责任。

随后，诺华发布声明称，其对Zolgensma的“安全性，质量和功效完全有信心”。

根据路透社报道，Zolgensma此前临床试验中发生了两期入组患者死亡事件，其中1例为一名6个月大的婴儿，不过，诺华曾就此事发布的声明中称，该病例死亡与接受Zolgensma治疗无关。

根据美国FDA信息显示，最终，美国FDA并未对诺华进行制裁，也未收回Zolgensma的上市资格，但这一争议导致诺华公司解雇了团队内部的5名顶级科学家，并动摇了其质量控制业务，与此同时，美国多家保险公司拒绝按照该药物适应症覆盖范围，为2岁及以下的SMA患者提供相关的保险服务，转而将年龄覆盖范围限定在6个月以下的婴儿。

扩大新适应症面临多次延迟

而诺华努力将Zolgensma的适应症范围扩大到新生儿和幼年婴儿之外的过程也面临着多次延迟。

根据非营利性SMA基金会估计，全球目前大约有60000例SMA患者，而88%的SMA患者为II型或III型（较轻症状），这并不会立即夺取他们的生命，只是会缓慢地剥夺他们行走或者生活的能力。因此，获得除I型重症SMA患者（即在婴儿期诊断出的SMA）之外的庞大市场对于Zolgensma的商业前景来说至关重要。